Năm 1966, George Harrison kết hôn với Pattie Boyd – người mẫu mà anh gặp khi tham gia diễn xuất bộ phim A Hard Day's Night (1964). Cùng lúc đó, Clapton và Harrison trở thành những người bạn thân. Clapton thay Harrison chơi phần lead guitar trong ca khúc "While My Guitar Gently Weeps" của The Beatles, còn Harrison đồng sáng tác và chơi guitar (dưới nghệ danh L'Angelo Misterioso) cho ca khúc "Badge" của Cream. Tuy nhiên trong quãng thời gian sau khi chia tay Cream và trước khi lập nên Blind Faith, Clapton bắt đầu yêu Boyd[5].

Nhan đề "Layla" được trực tiếp lấy từ câu chuyện Layla và chàng điên của nhà thơ Ba Tư thế kỷ 12 Nizami Ganjavi[6]. Khi viết ca khúc này, Clapton được Ian Dallas – một người đang trong quá trình cải đạo sang Hồi giáo – kể lại câu chuyện[5]. Câu chuyện của Ganjavi nói về việc nàng công chúa vì ý của cha mà cưới một người, khiến cho người tình Majnun phát điên, có nhiều nét tương đồng với chính Clapton[7].

Boyd ly hôn với Harrison vào năm 1977 và tái hôn với Clapton vào năm 1979 tại Tucson, Arizona, Mỹ[8][9]. Harrison không hề phiền muộn về việc ly hôn, thậm chí anh còn có mặt trong bữa tiệc cưới của Clapton cùng Ringo Starr và Paul McCartney[10]. Trong thời gian này, Clapton còn sáng tác một ca khúc khác tặng Boyd có tên "Wonderful Tonight" (1977)[11]. Họ ly hôn vào năm 1988 sau một thời gian dài ly thân[12].